化学自习室移动版

在生命的神奇舞台上，蛋白质无疑是最重要的演员之一。它们是生命的化学工具，控制和驱动着构成生命基础的所有化学反应。从构建我们的肌肉和骨骼，到传递信号和抵抗疾病，蛋白质无处不在，发挥着至关重要的作用。长期以来，科学家们一直梦想能够完全理解和掌控这些生命的化学工具。2024年的诺贝尔化学奖，就是对实现这一梦想做出重大贡献的科学家们的褒奖。

揭开蛋白质的神秘面纱

想象一下，蛋白质就像是一条由特殊珠子串成的项链。这些珠子就是我们所说的氨基酸。每一种蛋白质都有它独特的珠子排列方式。有些蛋白质项链很短，可能只有几十个珠子（氨基酸）；有些则非常长，可能有几千个珠子。但蛋白质的神奇之处在于，这条珠子项链不会保持直直的形状。相反，它会自动弯曲、扭转、折叠，最终形成一个独特的三维形状。

这个最终的三维形状非常重要，因为它决定了蛋白质的功能。就像钥匙的形状决定了它能开启哪把锁，蛋白质的形状决定了它在身体里能做什么工作。有些蛋白质折叠成口袋形状，可以抓住并运送其他分子；有些折叠成长链状，可以形成肌肉纤维；还有些折叠成特定形状，可以切割其他分子，就像剪刀一样。

50年的挑战

自20世纪50年代以来，科学家们就开始更详细地探索蛋白质。1962年的诺贝尔化学奖授予了约翰·肯德鲁（John Kendrew）和马克斯·佩鲁茨（Max Perutz），以表彰他们使用X射线晶体学成功呈现了蛋白质的首个三维模型。

然而，蛋白质折叠的过程一直是一个令人困惑的谜题。1969年，美国科学家赛勒斯·莱文撒尔（Cyrus Levinthal）指出，即使一个蛋白质只由100个氨基酸组成，理论上也可以假定至少10^47种不同的三维结构。如果氨基酸链随机折叠，找到正确的蛋白质结构所需的时间将超过宇宙的年龄。然而，在细胞中，这个过程只需要几毫秒。

这一悖论引发了一个重要的认识：如果化学家知道蛋白质的氨基酸序列，他们应该能够预测蛋白质的三维结构。这个想法激发了生物化学界的一个重大挑战：预测问题。为了鼓励该领域的快速发展，1994年研究人员启动了一个名为"蛋白质结构预测关键评估"（CASP）的项目，该项目发展成为一个竞赛。

AI英雄的登场

尽管CASP吸引了许多研究人员，但解决预测问题却极其困难。直到2018年，一位国际象棋大师、神经科学专家和人工智能先驱德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）进入了这个领域，突破才终于出现。

哈萨比斯的背景令人印象深刻：他4岁开始下国际象棋，13岁达到大师水平。在青少年时期，他开始了程序员和成功游戏开发者的职业生涯。他创立的公司DeepMind开发了先进的AI模型AlphaGo，在2016年击败了围棋世界冠军。

2018年，哈萨比斯的团队带着他们的AI模型AlphaFold参加了CASP竞赛，取得了令人惊讶的进展。在之前的几年里，研究人员为CASP预测的蛋白质结构最多只达到40%的准确率。而AlphaFold达到了近60%的准确率。

Figure 2. How does AlphaFold2 work? © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences

AlphaFold2：蛋白质结构预测的突破

在AlphaFold团队中，约翰·朱姆珀（John Jumper）的加入为模型的改进带来了决定性的想法。朱姆珀最初对宇宙的着迷使他开始学习物理学和数学。然而，当他开始在一家使用超级计算机模拟蛋白质及其动力学的公司工作时，他意识到物理学知识可以帮助解决医学问题。

在朱姆珀和哈萨比斯的共同努力下，新版本AlphaFold2诞生了。这个版本融入了朱姆珀对蛋白质的知识，并使用了近期人工智能巨大突破背后的创新：称为transformers的神经网络。

AlphaFold2的工作原理就像一位非常聪明的侦探，试图解开蛋白质结构的谜题。首先，它会在大量数据中搜索类似的氨基酸序列。然后，它会分析这些序列，看看哪些部分在进化过程中保持不变。接下来，它会尝试找出哪些氨基酸可能在3D结构中彼此靠近。基于所有这些信息，AlphaFold2会绘制一张"距离地图"，预测每个氨基酸与其他氨基酸的距离。最后，它会反复调整和改进这个模型，直到得出最可能的蛋白质结构。

2020年，当CASP的组织者评估结果时，他们意识到生物化学50年来的挑战已经结束。在大多数情况下，AlphaFold2的表现几乎与X射线晶体学一样好，这是令人震惊的。

从预测到创造：蛋白质设计的艺术

而本年度诺贝尔化学奖的另一半，则颁给了在蛋白质设计领域做出突破性贡献的戴维·贝克（David Baker）。贝克最初学习哲学和社会科学，但在一门进化生物学课程中，他遇到了《细胞分子生物学》这本经典教科书，这改变了他的人生方向。

贝克开发了一个名为Rosetta的计算机程序，用于预测和设计蛋白质结构。2003年，他和他的团队创造了一个名为Top7的蛋白质，这是第一个与所有已知蛋白质完全不同的人造蛋白质。这就像在一个只有方形和圆形房子的世界里，突然出现了一个三角形的房子。

Top7的成功创造开启了蛋白质设计的新时代。它展示了我们可以创造出自然界中不存在的蛋白质，这为开发新的药物、材料和其他应用提供了无限可能。

从实验室到应用：蛋白质科学的未来

AlphaFold2和Rosetta这两个强大工具的结合，为科学研究和应用开辟了前所未有的可能性。

在医学领域，这些工具正在帮助科学家们更好地理解疾病机制。例如，阿尔茨海默病与某些蛋白质的错误折叠和聚集有关。有了AlphaFold2，科学家们可以更详细地研究这些蛋白质的结构变化，为新的治疗策略开辟道路。

在药物开发方面，这些工具可能大大缩短新药开发的时间，降低成本，并提高成功率。研究人员可以使用AlphaFold2快速预测潜在靶标蛋白的结构，然后使用Rosetta设计能够与这些靶标精确结合的药物分子。

在环境科学领域，这些工具也在发挥重要作用。研究人员已经使用AlphaFold2来预测能够分解塑料的天然酶的结构。理解这些酶的结构为设计更高效的塑料分解蛋白质铺平了道路，这可能对解决全球塑料污染问题产生重大影响。

在材料科学方面，通过从头设计蛋白质，研究人员可以创造出具有特定物理和化学性质的新材料。例如，贝克实验室已经设计出可以自发链接形成纳米材料的蛋白质，这些材料可能用于创造新型传感器、催化剂或药物递送系统。

结语：开启生命科学的新纪元

2024年诺贝尔化学奖授予戴维·贝克、德米斯·哈萨比斯和约翰·朱姆珀的工作，标志着蛋白质科学的一个重要里程碑。他们的成就不仅解决了一个长期存在的科学挑战，还为未来的研究和应用开辟了广阔的前景。

通过结合计算蛋白质设计和人工智能驱动的结构预测，我们现在拥有了前所未有的工具来探索和利用蛋白质的潜力。从医学和药物开发到材料科学和环境保护，这些突破性成果的影响几乎涉及每个科学领域。

正如诺贝尔化学委员会主席海纳·林克（Heiner Linke）所说："今年被认可的一项发现涉及构建令人惊叹的蛋白质。另一项是实现了50年来的梦想：从氨基酸序列预测蛋白质结构。这两项发现都开启了巨大的可能性。"

随着我们继续探索这个新领域，我们可以期待看到更多令人兴奋的发现和创新。蛋白质，这些生命的化学工具，正在揭示它们的秘密，而我们才刚刚开始了解如何充分利用这些知识。未来几年，我们很可能会看到这些突破在各个领域中产生深远的影响，从根本上改变我们理解生命世界和与其互动的方式。

这就是科学的魅力所在：它不仅满足了我们对世界的好奇心，还为我们提供了改变世界的工具。2024年的诺贝尔化学奖得主们的工作，正是这种魅力的完美体现。他们的成就不仅推动了科学的发展，还为解决人类面临的一些最紧迫问题提供了新的希望。从治疗疑难杂症到应对气候变化，从开发新材料到探索生命的奥秘，蛋白质科学的这一重大突破正在为我们开启一个充满可能性的新世界。

参考文献

Royal Swedish Academy of Sciences. (2024). The Nobel Prize in Chemistry 2024 - Popular science background. [PDF document].

Royal Swedish Academy of Sciences. (2024). The Nobel Prize in Chemistry 2024 - Press release. [PDF document].